W roku 313 cesarz Konstantyn Wielki wydał słynny Edykt Mediolański, na mocy, którego religia chrześcijańska odzyskała prawa do swobodnego i publicznego kultu. Znajdujący się w Rzymie, na tym samym miejscu, co dzisiaj, pałac rodziny Lateranów (stąd nazwa wzgórza i Bazyliki św. Jana na Lateranie), który cesarz podarował papieżowi św. Sylwestrowi I (314-335) i nakazał wybudować obok pałacu okazałą świątynię pod wezwaniem Jezusa Chrystusa Najświętszego Zbawiciela, potem św. Jana Chrzciciela i św. Jana Ewangelisty. Stała się ona pierwszą katedrą biskupa Rzymu, a przylegający do niej pałac – siedzibą papieży. Jej poświęcenia dokonał ten sam papież św. Sylwester I 9 listopada 324 r. Od XII wieku 9 listopada obchodzi się Święto Rocznicy poświęcenia Bazyliki Laterańskiej. W odróżnieniu od trzech pozostałych, tzw. wielkich bazylik rzymskich, przysługuje jej tytuł arcybazyliki, ponieważ każdy nowo wybrany biskup Rzymu – papież udaje się do niej w uroczystej procesji, aby dokonać uroczystego ingresu do swojej tytularnej katedry. Obok wejścia do bazyliki znajduje się łaciński napis, który najlepiej oddaje znaczenie i rolę tego miejsca: Mater et Caput omnium Ecclesiarum Urbis et Orbis (Matka i Głowa wszystkich kościołów Miasta i Świata). Do roku 1308 Lateran był rezydencją papieży. W ciągu kilku wieków panowało tu 161 papieży i odbyło się pięć soborów powszechnych, zwanych Soborami Laterańskimi. W 1377 r. papież Grzegorz IX przeniósł swą siedzibę z Awinionu do Watykanu.